肝细胞癌术后辅助治疗的现状与展望—

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肝细胞癌术后辅助治疗的现状与展望——曾永毅傅俊林孔英等

来源： 2024-08-04

肝癌肝癌术后肝癌手术最新进展辅助治疗专业综述

曾永毅傅俊林孔英郭洛彬BQV帝国网站管理系统

通信作者：曾永毅BQV帝国网站管理系统

作者单位

福建医科大学孟超肝胆医院肝胆外科，福州 BQV帝国网站管理系统

摘要

肝细胞癌肝切除术后高复发转移率严重影响患者预后。探索肝细胞癌术后辅助治疗的适应证和有效方案，以降低术后复发率并改善长期生存具有重要临床意义。传统的局部治疗手段，包括经导管动脉化疗栓塞、肝动脉灌注化疗、放射治疗等，在术后辅助治疗继续发挥重要作用。近年来，随着分子靶向药物、免疫检查点抑制剂等新兴系统治疗药物应用，不仅改变了术后辅助治疗格局，治疗选择也变得更加复杂和多样化。笔者结合目前辅助治疗的最新进展，探讨肝癌术后辅助治疗策略以及面临的挑战。

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肝肿瘤；手术切除；局部治疗；靶向治疗；免疫治疗BQV帝国网站管理系统

肝切除术是根治肝细胞癌（以下简称肝癌）的主要方法之一，但肝切除术后5年内复发转移率仍高达50%~70%^［1］。我国70%肝癌患者就诊时已处于中晚期^［2］。其中部分中晚期患者直接行肝切除术或经转化和新辅助治疗后行肝切除术，将面临更高的复发风险，预防和降低术后复发是提高肝癌患者长期生存的关键。

辅助治疗目的是清除影像学检查难以发现的术前已存在的微小癌灶或因术中操作导致播散的微转移灶。随着肝癌综合治疗理念演进，局部治疗方式和技术不断创新，靶向及免疫治疗药物涌现，辅助治疗手段日趋丰富。《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》（以下简称2023版共识）在《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》（以下简称2022版指南）的基础上，综合了国内外经验和最新的循证医学证据，对术后辅助治疗提出一系列治疗措施建议，包括TACE、肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、放射治疗、靶向药物、免疫检查点抑制剂、现代中药制剂、α?干扰素以及抗病毒治疗等^［3?4］。笔者结合目前辅助治疗进展，探讨肝癌术后辅助治疗策略以及面临多方面的挑战。

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一、肝癌术后复发模式

肝癌术后复发呈双峰分布，分别在术后1~2年和术后4~5年出现2个明显的复发高峰^［5］。通常认为术后2年内复发属于早期复发，2年后复发属于晚期复发。早期复发占整体复发>70%，与晚期复发比较，早期复发肝癌通常具有更强生物学侵袭性与较差临床预后^［6?7］。肝癌术后复发和转移涉及多方面因素，通常认为与肿瘤学因素、术中操作以及基础肝病密切相关^［8］。肿瘤学因素、术中操作通常与早期复发相关，而肝脏基础疾病背景则与晚期复发关系紧密。本文主要探讨肝癌术后早期复发相关的危险因素和风险人群。

二、复发危险因素及复发风险人群

根据2023版共识，肿瘤长径>5cm、肿瘤多发、Edmondson Ⅲ~Ⅳ级、微血管侵犯、大血管侵犯、淋巴结转移、AFP和（或）异常凝血酶原持续异常是术后复发危险因素，意见较为统一。此外，也有研究结果显示：肿瘤包膜侵犯或缺失、存在卫星灶、胆管癌栓等肿瘤学因素，传统手术入路、非解剖性肝切除、肝切缘距离<1cm（窄切缘）等手术操作也与术后早期复发相关^［9?11］。肝癌患者术后通常具有不同的复发危险因素，如何有机整合这些复发危险因素，鉴别高复发风险人群，进行个体化复发预测并提供相应辅助治疗策略，尚缺乏统一标准。

目前临床上已建立多个复发预测模型。2018年英国利物浦大学主导的1项大型国际多中心研究，根据性别、肿瘤长径、肿瘤数目、白蛋白?胆红素分级、AFP水平和微血管侵犯等相关参数建立早期复发风险预测术前和术后模型^［12］。近期Costentin等^［13］发表1项国际多中心研究，根据AFP、肿瘤长径、肿瘤数目、卫星结节、血管侵犯、R₁切缘等相关参数建立早期复发评分模型，其预测术后早期复发准确性优于早期复发风险预测模型。基于临床参数的模型易于获取，是一种简便且临床相关性强的工具，已成为肝脏外科实践的一部分。然而，这种模型的预测准确性相对较低。机器学习和人工智能的应用能显著提高预测的准确性和效能^［14］。笔者团队通过机器学习方法构建多个复发预测模型，其中XGBoost模型可以根据不同的复发时间段（0~1、1~2、2~3、3~5年）筛选出不同的预测变量，预测准确性优于早期复发风险预测模型^［15］。近年来，包括循环游离微小核糖核酸、循环肿瘤细胞、循环细胞游离DNA、循环肿瘤DNA、外泌体等液体活检技术，已应用于肝癌复发预测的研究^［16?18］。笔者团队对34例肝癌患者的血浆样本分别进行靶向测序和全基因组测序，发现循环肿瘤DNA在预测无复发生存和总生存方面优于血清肿瘤标志物（AFP、甲胎蛋白异质体比率和异常凝血酶原）。此外，循环肿瘤DNA能够比影像学检查提前4.6个月预测肿瘤复发^［19］。尽管循环生物标志物的检测水平有所提高，但由于技术复杂和成本原因，在临床实践中的应用仍然具有挑战性。

三、术后辅助治疗方式

肝癌术后辅助治疗方式包括介入治疗、放射治疗、分子靶向和免疫检查点抑制剂治疗等，主要针对早期复发。而抗病毒治疗、改善营养状态、维护肝功能等措施主要针对晚期复发。本文主要讨论肝癌术后早期复发辅助治疗方式。

（一）TACE

TACE是中期肝癌的标准治疗方法，也是肝癌术后辅助治疗常用的治疗手段。2018年，复旦大学附属中山医院1项单中心RCT结果显示：对于伴有中高复发风险的肝癌患者（存在微血管侵犯、肿瘤多发或单发肿瘤长径>5cm），术后TACE组比单纯手术组复发率降低33%，死亡风险降低41%^［20］。同年，中山大学肿瘤防治中心1项单中心RCT结果显示：对于单发合并微血管侵犯的肝癌患者，术后TACE组的中位无复发生存时间（17.5个月比9.3个月，HR=0.70）和中位总生存时间（44.3个月比22.4个月，HR=0.68）均优于单纯手术组^［21］。据此2项RCT的阳性结果，TACE成为2022版指南辅助治疗A类推荐。另有回顾性研究结果显示：术后TACE可改善肝癌伴门静脉癌栓、肝静脉癌栓、胆管癌栓患者预后^［22?24］。对于无复发危险因素的肝癌患者，术后TACE可能无效。2020年1项荟萃分析纳入40项临床研究（其中10项RCT、30项非RCT）结果显示：肿瘤长径<5cm、单发肿瘤或微血管侵犯阴性患者无法从术后TACE中获益^［25］。接受术后辅助TACE治疗患者5年复发率仍高达50%~80%^{［20?21，26］}。对于高复发风险患者，TACE与分子靶向和（或）免疫药物的联合治疗能进一步降低术后复发风险^［27］。笔者参与的1项多中心、前瞻性队列研究（LANCE，NCT0383 8796）结果显示：对于高复发风险的肝癌患者，术后行TACE联合仑伐替尼与单独TACE比较，前者显著延长患者的中位无复发生存时间（17.0个月比9.0个月，P=0.0228），复发率降低40%^［28］。

术后TACE是我国高复发风险肝癌患者的标准辅助治疗方法。从理论而言，TACE化疗药物可直接靶向病灶，杀伤肿瘤细胞。此外，碘油栓塞滞留可阻塞病灶微循环，导致肿瘤细胞坏死。但应注意TACE可加速肝功能恶化，抑制宿主对肿瘤进展的免疫，影响肝细胞再生，可能对术后患者的长期生存产生不利影响^［29］。术后TACE有助于降低中高复发风险患者的早期复发，而低复发风险患者是否能从辅助TACE中获益尚存在争议。探索TACE联合系统治疗可能有助于进一步降低高复发风险患者复发率。术后辅助TACE治疗的时机选择、TACE次数和方案等尚无统一标准，需进一步研究。

（二）HAIC

HAIC能够增加局部肿瘤组织的药物浓度，同时减少化疗药物在其他器官的分布，降低全身不良反应，是治疗肝癌的重要手段。HAIC最早由日本研究者提出，我国学者在HAIC的基础上改进化疗方案，提出具有我国特色的FOLFOX?HAIC方案（以奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙为基础的HAIC），在中晚期肝癌治疗及转化治疗中取得显著进展。然而，术后辅助HAIC的研究结果尚存争议。2017年1项我国台湾学者研究报道术后辅助HAIC不能改善AJCC?TNM?T2期肝癌患者的预后^［30］。2020年日本1项RCT结果显示：肝癌患者术后辅助HAIC不能降低复发率和延长总生存时间^［31］。其入组的患者大多数为低复发风险的早期肝癌患者（75%为单发肿瘤，中位肿瘤长径为3.4cm，75%无微血管侵犯），可能是导致阴性结果的主要原因。2021年笔者中心1项荟萃分析结果显示：术后辅助HAIC有助于改善肝癌患者长期预后，尤其是伴有微血管侵犯或大血管侵犯的患者^［32］。因此，对于无复发危险因素的低复发风险人群，术后HAIC可能无效。2022年中山大学肿瘤防治中心的1项多中心、前瞻性、RCT结果显示：术后2个疗程HAIC（间隔4~5周）治疗微血管侵犯阳性肝癌患者，具体方案为经肝动脉序贯灌注奥沙利铂85mg/m²（0~3h），亚叶酸钙400 mg/m²（3~4.5h），氟尿嘧啶400 mg/m²（4.5~6.5h）及氟尿嘧啶2 400mg/m²（6.5~46h）^［33］。与单纯手术组比较，其复发率下降（40.1%比55.7%），中位无复发生存时间更长（20.3个月比10.0个月，P=0.001）^［33］。HAIC联合系统治疗的研究也正在进行中。2023年欧洲肿瘤内科学会壁报摘要发布了1项伴有肝癌术后高复发风险患者使用HAIC、安罗替尼和TQB2450（PD?L1单克隆抗体）联合辅助治疗的单臂2期非随机研究（NCT05311319）^［34］。中位随访时间为6.0个月时，1年无复发生存率为85.7%，中位无复发生存时间和总生存时间尚未达到。FOLFOX-HAIC方案作为一种新兴的辅助治疗手段，在合并微血管侵犯阳性患者中取得了积极结果，为肝癌术后患者提供更多治疗选择，笔者期待未来进行更多涉及更广泛复发危险因素的研究，以进一步明确治疗适应证和优势。

（三）放射治疗

肝癌放射治疗包括三维适形放疗、调强放射治疗、立体定向放疗、图像引导放疗及放射性同位素治疗等，是术后辅助治疗的可选方法。中央型肝癌由于位置深在，紧邻重要脉管结构，手术难度大，通常无法获得满意切缘。中国科学院肿瘤医院的1项小样本单中心RCT结果显示：术后辅助三维适形放疗治疗可改善肿瘤长径<5cm中央型肝癌合并窄切缘患者的无复发生存，但总生存无改善^［35］。随着放疗技术发展，调强放射治疗能提高局部放疗剂量，减少正常组织照射剂量，能够更有效地保护剩余肝脏组织，其在术后辅助放疗的应用更为广泛。1项回顾性研究纳入中央型肝癌术后患者，根据切缘距离以及是否接受调强放射治疗进行分层分析，其结果显示：窄切缘患者术后接受放疗能显著提高总生存率和无复发生存率，同时降低切缘旁复发率、肝内弥漫性复发率和肝外转移率，并达到与宽切缘患者相近的预后^［36］。微血管侵犯是公认的肝癌术后复发危险因素，也是目前临床进行术后辅助放疗的重要考量因素。2项研究针对肝癌术后伴微血管侵犯患者，采用不同的放射治疗策略。中国科学院肿瘤医院的1项前瞻性非随机研究结果显示：术后辅助调强放射治疗能改善肝癌伴微血管侵犯患者的无复发生存和总生存^［37］。海军军医大学第三附属医院的1项RCT结果显示：术后辅助立体定向放疗能改善肝癌伴微血管侵犯患者的无复发生存（P=0.005），总生存也有改善的趋势（P=0.053）^［38］。肝癌合并门静脉癌栓是放疗的主要适应证，然而术后辅助放疗在肝癌合并门静脉癌栓患者中的疗效未知。海军军医大学第三附属医院1项回顾性研究结果显示：术后辅助调强放射治疗能改善肝癌伴程式Ⅰ~Ⅱ型癌栓患者的总生存和无复发生存，但对程式Ⅲ~Ⅳ型癌栓患者无效^［39］。1项系统性综述显示：术后放疗可提高窄切缘、微血管侵犯、门静脉癌栓等肝癌患者的无复发生存和总生存^［40］。辅助放射性同位素治疗亦有相关报道，笔者中心参与的1项多中心、Ⅱ期开放标签的RCT，纳入156例接受根治性切除且肝癌组织中CD147抗原阳性表达的患者，肝动脉灌注¹³¹I标记的CD147单克隆抗体（美妥昔单克隆抗体），可有效降低早期复发率，尤其适用于伴有微血管侵犯阳性、肿瘤长径>5cm、肿瘤分化较差和肿瘤包膜不完整的患者^［41］。

综合已发表的数据，对于术后切缘阳性或窄切缘合并微血管侵犯阳性患者，可考虑辅助放疗以降低局部复发风险。随着系统治疗的进展，对于肝癌合并门静脉癌栓患者，一期手术争议较大，如果基于术前多学科协作诊疗讨论肝切除无法获得比非手术治疗更好的预后时，建议先进行新辅助或转化治疗后再予以肝切除，放疗可以贯穿这类患者的围手术期治疗。

（四）靶向和免疫检查点抑制剂

随着对肝癌发生和发展认识的不断深入，越来越多的有效治疗靶点被发现，新的分子靶向药物陆续被研发，可更精准攻击肿瘤细胞。1项国际多中心前瞻性RCT（STROM研究）结果显示：肝癌肝切除或消融后索拉非尼辅助治疗对比安慰剂不能延长患者的无复发生存及总生存时间^［42］。研究入组的患者大多数为低复发风险的早期肝癌患者（92%为单发肿瘤，中位肿瘤长径为3.5cm，68%无微血管侵犯，中位AFP<6.0μg/L），可能是导致阴性结果的主要原因。1项纳入13项研究共2655例患者的荟萃分析结果也显示：术后辅助索拉非尼可降低肝癌伴血管侵犯患者复发率，延长总生存和无复发生存时间，但对无血管侵犯患者无效^［43］。继索拉非尼之后，仑伐替尼、多纳非尼、Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼、安罗替尼等单药辅助治疗的研究也在进行中。靶向单药治疗应答率不佳时，联合局部治疗是提高应答率的有效策略。2023年美国临床肿瘤学会壁报发表了1项索拉非尼联合TACE与单独索拉非尼治疗肝癌伴门静脉癌栓术后患者的3期多中心RCT（SOURCE，NCT04143191）^［44］。经过28.4个月的中位随访，联合组的中位无复发生存时间（16.8个月比12.6月，HR=0.57，P=0.002）和中位总生存时间（30.4个月比22.5个月，HR=0.57，P=0.017）均优于索拉非尼组。

免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点与其配体的结合，解除免疫抑制，重新激活免疫细胞发挥抗肿瘤作用。免疫检查点抑制剂不仅颠覆传统中晚期肝癌治疗，也革新治疗理念。1项纳武利尤单克隆抗体（UMIN000026648）治疗肝癌术后或RFA后的单臂Ⅱ期研究结果显示：1年无复发生存率为78.6%，中位无复发生存时间为26.3个月^［45］。通过二代测序和免疫组织化学染色，发现WNT/β?catenin通路激活及相关基因（APC、CTNNB1、TCF7L1、TCF7L2）高表达，肿瘤浸润性CD8⁺ T细胞低表达以及Foxp3+细胞阳性与术后复发相关。纳武利尤单克隆抗体（CheckMate?9DX、NCT03383458），帕博利珠单克隆抗体（Keynote?937、NCT03867084），特瑞普利单克隆抗体（Jupiter?04、NCT03859128）等单药用于肝癌根治性切除或消融后的Ⅲ期RCT正在进行中。免疫单药治疗容易发生肿瘤免疫逃逸，免疫与分子靶向或抗血管生成药物联合能产生协同增效作用，是辅助治疗研究的热点。近期，1项由南京中医药大学金陵医院主导的全球多中心、开放标签的Ⅲ期研究（IMbrave050）中期分析结果显示：阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体辅助治疗根治性肝切除或消融后伴高复发风险肝癌患者的1年无复发生存率为78%，主动监测组为65%，治疗组复发风险下降33%^［46］。由于随访时间不足，两组的中位生存时间均未达到。随访期间，主动监测组中有81例复发患者交叉至治疗组，将对总生存数据产生影响。IMbrave050是首个呈现积极结果的肝癌术后靶向联合免疫辅助治疗研究。目前，度伐利尤单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体（EMERALD-2、NCT03847428），信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体（DaDaLi、NCT04682210），卡瑞利珠单克隆抗体联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼（SHR-1210-Ⅲ-325、NCT04639180），替雷利珠单克隆抗体联合司曲替尼（NCT05564338）等用于存在高复发风险肝癌根治性切除术后的Ⅲ期多中心RCT尚在进行中。

近年来，以靶向药物和免疫检查点抑制剂为代表的系统治疗在中晚期肝癌治疗中取得突破性进展，也推动系统治疗的前移^［47］。STROM研究的失败提示辅助治疗应该选择具有高复发风险的患者。这类患者更有望从辅助治疗中获益。靶向药物和免疫检查点抑制剂单药容易耐药，免疫治疗联合靶向药物（以下简称靶免联合治疗）能更大程度阻断肿瘤的免疫逃逸。基于IMbrave050中期分析的阳性结果，以及后续可期待的众多靶免联合治疗的临床研究开展，以免疫为主的联合治疗或将成为肝癌术后辅助治疗的基础治疗手段。笔者认为：临床医师需深入分析两类药物的药效机制、耐药机制以及二者的协同机制，合理选择药物组合，适时评估治疗后反应，及时调整并优化治疗方案。

四、新辅助和转化治疗后

近年来，随着系统治疗的发展，肝癌的治疗手段日趋丰富。术前转化和新辅助治疗可极大改善肝癌患者预后。转化治疗将不可切除肝癌转化为可切除肝癌，提高肝切除人群比例，而新辅助治疗降低可切除肝癌的术后复发风险，提高根治性肝切除的疗效^［48］。1项单臂、Ⅱ期临床研究（NCT04297209）结果显示：可切除肝癌患者术前和术后分别接受3个周期卡瑞利珠单克隆抗体联合阿帕替尼新辅助和8个周期辅助治疗，1年的无复发生存率为53.85%^［49］。1项随机、Ⅱ期临床研究（NCT03222076）结果显示：可切除肝癌患者在术前和术后分别给予单独纳武利尤单克隆抗体或纳武利尤单克隆抗体联合伊匹木单克隆抗体治疗，2年无复发生存率分别为42%和31%（P=0.84），随访期间，纳武利尤单克隆抗体组未出现死亡患者，联合组出现3例死亡^［50］。2023年美国临床肿瘤学会壁报展示1项前瞻性、单中心、单臂Ⅱ期研究（NCT04834986），旨在探讨肝切除联合替雷利珠单克隆抗体+仑伐替尼新辅助和辅助治疗伴有高复发危险因素可切除肝癌的安全性和可行性，无生存数据报道^［51］。国际临床研究注册平台已注册有多项术前转化或新辅助治疗后术后辅助治疗的临床研究，目前大多仍处于Ⅱ期有效性和安全性的研究阶段，相关的复发和生存数据尚不成熟。

对于新辅助和转化治疗后成功实施肝切除的辅助治疗，目前更多关注是否继续维持术前方案。依据已发表或注册中的研究，辅助治疗多为延续新辅助或转化治疗方案，包括1~2轮辅助TACE或HAIC治疗，系统治疗持续时间为6~26周期（4~24个月）。病理学缓解程度是术后复发的主要影响因素，应成为辅助治疗选择的重要考量因素。笔者认为：对于病理学完全缓解患者，术后复发风险较低，是否需要继续辅助治疗仍有待研究^［52］。对于未满足病理学完全缓解患者，术后复发风险较高，应参考术前用药的安全性和耐受性，延续术前全部或部分方案。针对高复发风险患者，可考虑进一步联合TACE、HAIC等局部治疗。由于新辅助和转化治疗后的肝切除患者辅助治疗的研究相对缺乏，需要有条件的医学中心开展更多探索与创新，积累更多证据。

五、结语

随着对肝癌复发转移机制的认识不断深入，系统治疗的疗效及模式不断突破，局部治疗更加精细化和精准化，共同推动辅助治疗快速发展，但同时也带来更多挑战。实施辅助治疗的关键在于适用人群的评估和疗效指标的筛选。对中高复发风险患者，可结合复发危险因素和复发风险预测模型，及时介入辅助治疗，方案选择可根据临床实践，参考共识和指南推荐；对低复发风险患者，暂不推荐辅助治疗。辅助治疗适用人群评估需开展高级别循证医学证据的临床研究进一步探索和证实。对于疗效指标筛选，应探索更多有效分子生物标志物，以AFP、AFP?L3%、异常凝血酶原为代表的传统肝癌标志物，单独使用在灵敏度和特异度方面仍有不足，3者联合检测，可提高疗效监测效能。以微小核糖核酸、循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA和外泌体等为代表的新型生物标志物，具有巨大潜力，适用于个体化监测和疗效预测，但需进一步开展大样本、前瞻性研究。

术后辅助治疗应注重药物有效性和安全性之间的平衡，选择高效、低毒药物，并及时处理不良反应，以提高患者依从性，这是增加疗效的关键。而多学科协作治疗模式和肿瘤全程精细化管理的理念应贯穿辅助治疗全周期。肝癌术后辅助治疗手段多样化和治疗理念精准化标志着辅助治疗将迎来基于生物标志物的个体化治疗决策时代。在这一背景下，笔者期待着更多新的药物、新的研究和新的治疗组合的涌现，为肝癌患者提供更加个体化和有效的治疗选择，以助力更多肝癌患者走向治愈。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

详见本刊官方网站 http://www.zhxhwk.com